近视“神药”阿托品互联网停售 近视神药阿托品
作者：chunzhi 发布时间:2022-08-29阿托品上市之难
虽然阿托品在近视上的防控作用被认可，但阿托品滴眼液的上市之路却显得有些漫长。
公开资料显示，在国内，从2005年到2018年，陆续有多家企业申报阿托品滴眼液的临床研究均未获批或是获批后三期临床试验因未知原因没能完成。
国际上，即便是在低浓度阿托品滴眼液的临床试验上做出重大突破的新加坡国立眼科研究中心，其低浓度阿托品制剂也仍未正式上市。最新进展是，该中心研制的低浓度阿托品制剂“Myopine”于2018年10月30日首次获得新加坡卫生科学局批准，在新加坡各个医院及近视诊所进行临床使用，截至目前，该制剂仍处于三期临床试验阶段。
直到2021年9月，全球第一款明确用于缓解儿童近视发展的低浓度阿托品滴眼液才在澳大利亚获批上市。而包括美国等国家研制的低浓度阿托品滴眼液仍处于三期临床试验阶段。
国内率先打开局面的则是沈阳兴齐眼药。2019年1月，兴齐眼药旗下的沈阳兴齐眼科医院拿到《医疗机构制剂注册批件》，获准以院内制剂的形式配置浓度为0。01%的阿托品滴眼液。
院内制剂，指的是医疗机构根据本单位临床需要，经批准而配制、自用的固定处方制剂。目前，国内以院内制剂形式配置低浓度阿托品滴眼液的医院共有十余家。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科教授褚仁远介绍，院内制剂是由各个医院的药剂科配置，主要用于医院的临床试验。与上市的药品不同，院内制剂需要经过国家或是省级药品监督管理局批准，并得到医疗机构的伦理委员会同意后才能配置，且只能供医院临床试验使用，不能在市场上售卖。“在开具院内制剂后，医院也要定期联系患者回访使用效果及是否有副作用，形成临床研究报告。”
在使用院内制剂进行临床试验的同时，国家药监局也同意兴齐眼药开展延缓儿童近视进展的药品临床试验。国家药物临床试验登记与信息公示平台显示，截至目前，有9个适应症与近视相关的阿托品滴眼液临床试验正在进行，其中兆科眼科、兴齐、参天、欧康维视和成都盛迪(恒瑞医药子公司)等企业已经进行到三期临床阶段。
一款创新药的申请流程，需完成药学、药理毒理学和药物一、二、三期临床试验等相关研究工作，才能申请上市注册。而三期临床试验是药物治疗作用的确证阶段，是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。
兆科眼科总裁兼首席科学官柳烈奎博士表示，低浓度阿托品滴眼液上市的主要难点在于它的不稳定性，药品有效期短。柳烈奎称，出于商业化考量，一款药品的保质期过短(如少于6个月)，较难达到一般药房的进货要求。“药房本身的营商压力大，所以大家不会销售很短的保质期药品。”
柳烈奎表示，国内外多家企业仍在三期临床试验阶段，即便是国外起步较早的药企，也是在2017年才正式开展试验。而兆科眼科正在进行的两项三期临床试验，受试者已经入组完毕，有望成为中国延缓儿童青少年近视加深最先上市药物之一。
8月23日，沈阳兴齐眼药公司临床试验负责人顾红表示，兴齐阿托品滴眼液的三期临床试验正在进行中，具体进展不方便透露。
中山大学中山眼科中心教授杨晓参与了国内几家药企关于低浓度阿托品滴眼液的三期临床试验。她指出，按照国家药监局药审中心于2020年12月发布的《控制近视进展药物临床研究技术指导原则》，一款控制近视进展的药物在三期临床试验上至少需要经过两年的有效性考察和一年的停药观察期，加上前后一二期的临床试验、儿童入组的时间以及药品报批时间，“我们算下来，这类药品完成注册的时间要花七八年。”
争议“院内制剂+互联网医院”
在王蕾看来，尽管阿托品滴眼液尚未正式上市，但是儿子的近视“等不起”了。她说，儿子今年才十岁，近视度数已经达到一百多度，戴了一年的OK镜后，度数还在不断增长。在使用阿托品三个月后，视力和眼轴的增长都控制住了。因此，她打算长期给儿子滴下去。
“也许我们能等，但孩子的眼睛没法等。”王蕾说。
2019年12月，沈阳兴齐眼药发布公告称，沈阳兴齐眼科医院收到由沈阳市卫生健康委员会颁发的《医疗机构执业许可证》，具备开展互联网诊疗工作的能力与条件。之后，兴齐眼药推出了“院内制剂+互联网医院”的模式，以互联网诊疗的形式开具院内制剂。
除兴齐眼药外，爱尔眼科、何氏眼科、欧普康视等企业均采用该模式在旗下互联网医院销售阿托品滴眼液院内制剂。
这一模式，也让低浓度阿托品滴眼液院内制剂的销售方式是否符合规定陷入不断的争议中。
国务院法制办公室于2015年1月26日发布的《医疗机构制剂注册管理办法(征求意见稿)》指出，医疗机构制剂只能在本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用，不得在市场上销售或者变相销售医疗制剂。而国家卫健委发布的《互联网医院管理办法(试行)》仅有针对互联网诊疗不得开具麻醉药品、精神药品等特殊管理药品的处方规定，关于院内制剂是否可通过互联网医院开具，上述管理办法中并无具体条例。
网上曾有声音质疑：如果通过互联网医院就能实现将院内制剂卖到全国各地，为什么还要费劲做药品注册？
在褚仁远看来，药监部门要批准一款药品的上市，需要有严格的依据。只有当一款药品被正式批准为商品后，网络上才可以售卖。互联网医院售卖的形式，容易让药物出现滥用的情况。“目前各个医院的生产，都是只提供给临床研究使用。”
而瞿佳则认为，“院内制剂+互联网医院”的销售模式并没有违规行为。他认为，目前各个医院所开具的院内制剂阿托品，是在省级药品监管部门的严格审核之下制作生产，而互联网医院的售药流程也有严格规定。在开具阿托品滴眼液后，医院的临床研究也会密切跟踪试验者的使用情况，“尤其是疫情期间，互联网医院起了很大的作用。”
关于此次互联网医院停售阿托品事件背后的原因，讨论最多的，是互联网医院的整改。今年5月9日，国家药监局公开征求《中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》意见，其中，第八十二条有关药品网络销售的管理条例指出，销售药品应当是药品上市许可持有人持有的品种或者是药品经营企业许可经营的品种。根据该条例，尚未上市的低浓度阿托品滴眼液无法再在互联网医院上售卖。
7月22日，沈阳兴齐眼科医院互联网医院小程序发布阿托品停售公告。网络截图
针对互联网停售事件，8月4日，兴齐眼药在其投资者互动平台上回应称，“目前公司主营业务健康运转，关于医疗机构制剂，患者如有需要可至兴齐眼科医院线下实体医院处方。”
瞿佳认为，互联网医院售卖的突然停止，让原本按照规范开具和使用阿托品的医生和家长有些不知所措。在他看来，因低浓度阿托品所针对的是青少年群体，且使用时间较长，通常要持续使用至16岁，“国家层面采取慎重的态度是对的”。但他也不无担心：正规的渠道暂停销售，不正规的渠道不免泛滥。“线下线上以高价非法倒卖的我们都有看到，甚至还有改了名字叫‘安托品’的。”
瞿佳表示，出于适应症不同的原因，部分孩子对阿托品滴眼液的使用没有明显的反应，“但对于医生和家长而言，总要有几个方法可供选择。”
“目前来看，互联网医院的审核都是到位的，在开药之前会有医生进行评估，确定孩子的年龄和情况是否适合使用阿托品。”杨晓认为，应把正规的互联网医院和不正规的网络售卖区分开。“一些不正规的互联网海淘不需要处方和医生评估，这些才是要规范的购买渠道。”
杨晓介绍，新加坡、美国等国家在低浓度阿托品这类非注册类药品的使用上，用药风险由开具药品的医生来承担，对于一些急需使用但又未上市的药品来说，这样的方式相对灵活。在中国，药品的使用风险主要由药监局来承担，在审批上更为谨慎，但也容易出现“一刀切”的情况。
在互联网医院停售阿托品以后，杨晓所在的医院没有制作院内制剂，杨晓只能采用其他方式防控少儿近视。“效果没有联合使用阿托品那么好。近视防控的时间也就是儿童成长的几年间，希望能有合规的途径让临床医生能尽快合理使用起来，”杨晓说。
北京大学人民医院眼视光中心主任医师王凯也表示，阿托品能控制近视是有明确的循证医学证据的，“而且证据等级非常高。”在近视低龄化愈演愈烈的当下，低浓度阿托品也成为全国眼科门诊医师防控近视的主要手段之一。
他同时认为，近视防控是一个综合的问题，不能只靠阿托品等单一手段。“包括用眼习惯、坐姿、用眼的距离、室内光线的亮度、户外活动的时间、阿托品等，需要有综合的手段才能控制住。如果只用阿托品，其他方面都不注意，也没法控制近视。”
互联网医院的渠道被关停后，张琳数了数家中的低浓度阿托品滴眼液还剩一盒半，“还能坚持一个多月。”她考虑过，要不从北京特地到沈阳兴齐眼科医院去买？但又觉得，这种方式的时间和金钱成本太高，“代价太大。”即便代购存在一定的风险，张琳还是在四处打听，希望能找到相对靠谱的代购。谈起更长远的打算，张琳期待着，低浓度阿托品滴眼液能早日上市，自己可以用合规的方式购买到阿托品滴眼液。
自从女儿芊芊检查出近视后，高蕊便一个个告知身边有孩子的朋友：如果出生后还没有检查眼睛，一定要立即带他们去检查。过后高蕊还要不停追踪朋友们的检查进展。她把这当作是自己没有早些关注孩子眼部健康的某种补偿。“如果当时有人在孩子三四岁的时候不厌其烦地告诉我，应该特别关注她的眼部健康，给她建立档案，不停地去追踪，也许我会更关注，也许她也不会在8岁这样的低龄就近视。”
女儿近视后，高蕊觉得自己做了所有能做的事：她先是把家里的灯全换成了护眼灯，把家里芊芊看书会用到的桌子全换了位置，换到对着窗台的地方，一抬头，就能看见外头的树。
之后，她又停了芊芊所有的课外补习，周六周日到户外野餐、骑行，一整个寒暑假都带着芊芊到户外滑雪或是打网球。即便是上学的中午，高蕊也让芊芊回家吃饭，借着回家路上的几分钟步行距离，能看看户外放松一下眼睛。
每一次复查，高蕊自己对照着医院验光的数据，整理出芊芊的眼轴长度、屈光度、眼压、裸眼视力，不厌其烦地把数据输入手机里。她计划，若是阿托品滴眼液对女儿长期有效，她打算让她一直用到成年。
即便如此，高蕊知道，一旦自己有所松懈，芊芊眼睛的度数会不可逆转地深下去。她为此做好了准备：要和近视打一场持久战。
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